Мезотеліома

визначення

Мезотеліома - це, як випливає з назви, дифузна пухлина м’яких тканин, що походить із мезотелію. У більшості випадків це злоякісно. Основними локалізаціями є мезотеліома очеревини, мезотеліома плеври та мезотеліома перикарда. З цих локалізацій найчастіше зустрічається мезотеліома плеври. Він викликається вдиханням азбестових волокон і, отже, є одним із професійних захворювань.

Епідеміологія

Виникнення мезотеліоми тісно пов’язане з використанням азбесту в якості причини. Азбест заборонений як корисний матеріал найпізніше з 1990 року. Однак через тривалу затримку випадки все ще діагностуються щорічно. У Німеччині в 2016 році у 280 жінок та 1060 чоловіків було нещодавно діагностовано мезотеліому. Таким чином, захворюваність становила 0,3 на 100 000 жителів для жінок та 1,5 на 100 000 жителів для чоловіків. Відносна 5-річна виживаність становила 13% для жінок та 8% для чоловіків. Відносна 10-річна виживаність обох статей становила 5%. Значно вищий рівень захворюваності серед чоловіків порівняно з жінками - це, мабуть, результат розподілу роботи. У минулому столітті чоловіки піддавалися впливу азбесту на роботі набагато частіше, і тому ризикували вдихати азбестові волокна. Якщо вони приходили додому зі своїм робочим одягом і їх прибирала дружина, яка мешкала в тому самому домоволодінні, дружина також піддавалась впливу азбесту і мала підвищений ризик розвитку мезотеліоми.

Існують достовірні дані про мезотеліому для Німеччини. Однак у всьому світі дані про частоту розвитку мезотеліоми дуже неточні. Це пов’язано з поганим та відсутнім збором даних або відсутністю діагностики. Особливо в країнах з поганим доступом до медичної допомоги правильні діагнози мезотеліоми, швидше за все, будуть нижчими за фактичні показники захворюваності, оскільки цей тип раку не так просто діагностувати, якщо в біопсії не виявлено азбестових волокон.

Однак слід підбадьорити, що частота мезотеліоми, ймовірно, зменшиться у всьому світі протягом наступних кількох років. Це пов’язано з тим, що азбест заборонений у більшості країн найпізніше з 1990 року через його канцерогенні властивості. Латентний період між впливом азбесту та початком захворювання становить близько 40 років, але варіюється від 15 до 67 років. Згідно з прогнозами, наслідки заборон повинні повільно ставати помітними приблизно з 2020 року, оскільки використання азбесту на час заборони вже було значно зменшено.

причини

Мезотеліома викликається в більшості випадків під впливом азбесту. Але є також поодинокі мезотеліоми в популяціях, які не піддаються впливу азбесту. Однак ці випадки є винятковими і можуть бути пов’язані з природним азбестом.

Сам азбест - це неорганічне волокно. Існує п’ять різних типів клітковини, кожна з яких дещо відрізняється за своїм складом: хризотил (білий азбест), кроцидоліт (синій азбест), амозит (бурий азбест), антофіліт і тремоліт. За деякими даними, кроцидоліт у 10 разів небезпечніший за амозид, а амозид - у 10 разів небезпечніший за хризотил. Між впливом азбесту та появою мезотеліоми існує взаємозв’язок доза-реакція. Чим вище опромінення, тим більша ймовірність розвитку у людини мезотеліоми протягом усього життя. Однак не можна сказати, з якої кількості азбесту розвивається мезотеліома, і яка кількість може бути безризичною або низьким ризиком для людини. На думку деяких експертів, будь-який вплив уже є канцерогенним і неминуче призводить до мезотеліоми, якщо вдихати навіть одну клітковину. Однак висока канцерогенність азбестових волокон є безперечною.

Але азбест може бути не єдиною речовиною, яка спричиняє мезотеліому. Інші клітковини також можуть бути причиною захворювання. В даний час підозрюються еріоніт, фтор-еденит та балангероїт, серед яких може бути не саме волокно, а забруднення іншими волокнами.

Генетична схильність також продається як можлива причина мезотеліоми - захворювання частіше спостерігається в деяких сім'ях. У цих сім'ях спостерігалася мутація гена BRCA1-асоційованого білка (BAP) -1. Іншим фактором ризику мезотеліоми є іонізуюче випромінювання.

Патогенез

Як саме азбест може спричинити мезотеліому, досі не з’ясовано до кінця. Тривалий латентний період між впливом азбесту та спалахом хвороби ускладнює дослідження. Одне з можливих пояснень полягає в тому, що азбестові волокна надають свою цитотоксичну дію, зокрема, на мезотеліальні клітини. In vitro, навіть невеликої кількості волокон кроцидоліту, наприклад, було достатньо, щоб привести всі мезотеліальні клітини в клітинній культурі до загибелі клітин протягом тижня.

Для розвитку мезотеліоми клітини - згідно з теорією - не повинні гинути, але повинні дегенерувати. Згідно з іншою теорією, тут вступають у дію фактор некрозу пухлини альфа (TNF-альфа) та сигнальна молекула NF-kappaB. Здається, вони частково відповідають за спричинення запальної реакції в районі навколо азбестових волокон. Багато одноядерних фагоцитів привертає ця запальна реакція. На місці вони диференціюються в макрофаги, поглинають азбестові волокна і виділяють TNF-альфа. В результаті впливу азбесту клітини мезотелію одночасно виробляють рецептор TNF-R1, який також має стимулюючий ефект на вивільнення TNF-альфа. TNF-альфа в свою чергу зв'язується з асоційованими рецепторами і, таким чином, активує сигнальний шлях NF-kappaB. В результаті деякі мезотеліальні клітини виживають. Зазвичай їм доведеться померти від впливу азбесту. Якщо цього не відбувається, проте небезпечний цикл продовжується: ініційований азбестом та за допомогою каталізованих залізом вільних радикалів у цих клітинах відбувається розрив ланцюга ДНК. У той же час азбестові волокна забезпечують вивільнення активних форм кисню та активних форм азоту. Таким чином, виникає додаткова генотоксичність. Зазвичай ці клітини тепер вступають у запрограмовану клітинну смерть, оскільки вони більше не будуть терпимими для організму через їх пошкодження ДНК. Ризик того, що вони дегенерують і як пухлинні клітини сприяють розвитку раку, занадто великий. Однак, оскільки сигнальний шлях NF-kappaB активувався азбестовою реакцією, цього не відбувається, і клітини діляться, замість того, щоб вступати в запрограмовану клітинну загибель. Якщо в якийсь момент достатньо пошкоджених клітин, розвивається мезотеліома.

Крім TNF-альфа, підозрюється також виділення інших факторів росту та цитокінів у відповідь на вплив азбесту. Сюди входять фактор росту трансформації бета (TGF-бета), похідний від тромбоцитів фактор росту (PDGF), інсуліноподібний фактор росту (IGF), інтерлейкіни IL-6 та IL-8, а також судинний фактор росту ендотелію (VEGF) та фактор росту гепатоцитів (HGF).

Симптоми

На початку мезотеліома часто протікає безсимптомно до безсимптомно. У процесі захворювання посилюються специфічні для локалізації симптоми.

Найпоширенішим видом мезотеліоми є мезотеліома плеври. Ці пацієнти зазвичай звертаються до лікаря, оскільки страждають від постійного кашлю та мокротиння, а також не можуть добре дихати або навіть задихаються. Також може виникати біль при диханні або відкашлюванні крові (кровохаркання). Також повідомляється про симптоми В з нічним потовиділенням, лихоманкою та незрозумілою втратою ваги понад 10% за останні півроку. Супроводжуючи ці специфічні та неспецифічні симптоми, пацієнти часто страждають від виснаження, втоми та виснаження.

Симптоми, характерні для цієї області, виникають при мезотеліомі очеревини, яка трапляється дуже рідко. Це включає:

  • Біль внизу живота і тазу
  • пальпуються пухлини
  • Аменорея (відсутність менструальних кровотеч у жінок)
  • важке або болісне сечовипускання (дизурія)
  • Хворобливий статевий акт (диспареунія)
  • Запор (запор)
  • Скупчення рідини в животі (асцит)
  • Втрата ваги (досить рідко)

Мезотеліома перикарда також дуже рідкісна. Це пов’язано із серцевими симптомами. Це можуть бути, наприклад:

  • Запалення перикарда (перикардит)
  • Серцева недостатність
  • Легенева емболія
  • Тампонада серця
  • біль у грудях під грудьми
  • Задишка в положенні лежачи (ортопное)
  • кашляти

Якщо хвороба прогресувала дуже далеко, усі три форми мезотеліоми можуть також мати інші симптоми, такі як:

  • Пневмоторакс або колапсовані легені
  • венозний тромбоз, що викликає тромбофлебіт
  • внутрішньосудинна коагуляція з сильними внутрішніми кровотечами
  • Жовтяниця (жовтяниця)
  • низький рівень цукру в крові (гіпоглікемія)
  • Плевральний випіт
  • Легенева емболія або згустки крові в легеневих артеріях
  • важкий асцит

Діагностика

На додаток до описаних вище симптомів та позитивного впливу азбесту в анамнезі, фізичне обстеження є першим свідченням мезотеліоми. Оскільки не кожен пацієнт усвідомлює, що він або вона піддавалися впливу азбесту у своєму (професійному) житті, анамнез також повинен задавати питання про професію та професійну кар’єру. Через тривалий латентний період вплив може бути давним-давно. Це могло бути спричинено не лише власною роботою, а й, наприклад, азбестовими волокнами, принесеними на одязі в домашньому господарстві.

У багатьох випадках фізичний огляд показує ексудативний плевральний випіт як початковий симптом. Це призводить до накопичення рідини в плевральному просторі. Це стає помітним при аускультації через приглушений шум дихання та гіпозвуковий стукіт. У разі перикардіального випоту або асциту, також відомого як асцит або водяниця живота, симптоми відповідають цим клінічним картинам, як і клінічні дані при фізичному обстеженні. Багато пацієнтів відзначають біль при диханні, і межі легенів можуть бути зміщені лише в обмеженій мірі при перкусії. Тому, якщо є якісь підозри, принаймні серце, легені та живіт повинні бути повністю обстежені. Бажано діяти відповідно до стандартного обстеження Гейдельберга або подібної структурованої інструкції для проведення фізичних оглядів, щоб охопити всі органи.

Візуалізація

За фізичним іспитом буде проведено адекватне зображення. Наприклад, для цього можна використовувати рентген грудної клітки у двох площинах. Якщо робиться рентген, помітний переважно односторонній плевральний випіт або потовщення плеври. Однак золотим стандартом у візуалізації мезотеліоми є не рентгенівське зображення, а комп’ютерна томографія (КТ) з контрастною речовиною. Він забезпечує більш точні дані і перевершує рентгенівські промені з точки зору діагностики. Комп’ютерна томографія дозволяє виявити дифузне або вузликове потовщення плеври. Ще більш точні зображення забезпечує багаторядковий спіральний апарат КТ, або коротше MSCT, який допомагає оцінити, наскільки пухлина вже проникла в грудну стінку, діафрагму, очеревину або середостіння.

Як альтернативу комп’ютерній томографії ПЕТ-КТ можна використовувати для кращого виявлення уражень плеври. Однак це не є частиною рутинної діагностики підозри на мезотеліому. Магнітно-резонансна томографія (МРТ) як додаткова томографія вважається потенційно корисною для діагностики. Однак їхня перевага над КТ ще не підтверджена.

На додаток до діагностичного компонента, візуалізація також є важливою для того, щоб мати можливість зробити вирішальний етап у діагностиці: біопсію. Тільки це приносить остаточне підтвердження діагнозу мезотеліоми. Площі, що підлягають біопсії, неможливо точно визначити без попереднього зображення. Щоб уникнути сліпого польоту, біопсію зазвичай проводять із зображеннями.

біопсія

Біопсія вважається золотим стандартом у діагностиці мезотеліоми. Зазвичай проводиться під місцевою анестезією. Можливі різні типи біопсії. У Німеччині торакоскопічна біопсія є найпоширенішою в діагностичній літературі. У неї 20% ризик викликати метастази вакцини. Це метастази, які виникають у біопсійному каналі, оскільки окремі пухлинні клітини втягувались у цей канал під час видалення і там переростали в метастази. Тим не менш, він досягає особливо високих значень чутливості та специфічності в діагностиці та може забезпечити більш значущий матеріал, ніж більшість інших методів.

Торакоскопічна біопсія може бути виконана, наприклад, за допомогою відеоасистентної торакоскопії (відеоасистентська торакосопічна хірургія [VATS]). Перевага цього методу полягає в тому, що одночасно можливі симптоми можуть бути полегшені або усунені шляхом проведення плевродезу. Черезшкірна голкова біопсія або рентгенологічно проведена черезшкірна біопсія плеври дають значно гірші результати. Навіть при здійсненні, керованому зображеннями, тут правильно діагностується значно менше мезотеліом.

Потім зразок біопсії досліджують як гістологічно / мікроскопічно, так і імуногістохімічно. Наприклад, це важливо для диференціації мезотеліоми від аденокарциноми. Перші часто позитивні для мезотеліну, кальретиніну, цитокератину 5/6 та віментину.

класифікація

Мезотеліома класифікується відповідно до класифікації ВООЗ та групи зацікавлених мезотеліом. На підставі провідного гістологічного типу пухлини його поділяють на дифузні злоякісні мезотеліоми та локалізовані злоякісні мезотеліоми з відповідними підтипами: У дифузній злоякісній мезотеліомі виділяють епітеліоїдну, саркоматоїдну, десмопластичну та двофазну, а в локалізованій злоякісній мезотеліомі епітеліоїдну, саркоматичну добре диференційована папілярна мезотеліома та аденоматоїдні пухлини. Однак класифікація, як правило, недостатня, оскільки вона не включає випадків, коли діагноз не може бути чітко встановлений.

Тому Європейська комісія з мезотеліоми (Комісія Європейських Співтовариств, C.E.C.) рекомендує класифікувати мезотеліому таким чином:

  • Мезотеліома Безперечна мезотеліома, без сумніву щодо гістологічного діагнозу
  • Мезотеліома B - вірогідна мезотеліома (недостатній розмір тканини, низька якість, відсутність диференціації, відсутність певних гістологічних деталей)
  • Мезотеліома С можлива мезотеліома (відсутність достатніх доказів для позитивного діагнозу)
  • Мезотеліома D, ймовірно, не мезотеліома
  • Мезотеліома Е, безумовно, не є мезотеліомою, тому слід поставити конкретний діагноз іншої пухлини.

У постановці класифікація TNM використовується з Т для пухлини, N для ураження лімфатичних вузлів та M для віддалених метастазів. Це призводить до етапів I - IV з відповідними підрозділами.

Візуалізація особливо важлива для постановки розповсюдження. Тільки так можна виявити віддалені метастази, зокрема. З цією метою також може бути проведена сонографія черевної порожнини, сцинтиграфія кістки або МРТ нейрокраніуму. Останній особливо підходить для пошуку віддалених населених пунктів мезотеліоми, розсіяних по крові - МРТ нейрокраніуму особливо чутлива для цього.

Диференціальні діагнози

  • метастатична аденокарцинома
  • Саркома плеври
  • синовіальна саркома
  • Тимома
  • метастатична прозороклітинна нирково-клітинна карцинома
  • метастатична остеосаркома
  • Азбестоз
  • Азбестовий плеврит
  • Рак легенів

терапія

Прогноз мезотеліоми, як правило, дуже поганий. Часто це розпізнається лише тоді, коли вже виникли ускладнення і терапія можлива лише обмежено. Втручання може бути хірургічним шляхом, променевою терапією, хіміотерапією або імунотерапією. Однак досі жодна з терапій не досягла прориву в терапії мезотеліомою. Середня виживаність все ще становить приблизно рік після первинного діагнозу.

Пацієнти з мезотеліомою повинні лікуватися в спеціалізованих центрах, включаючи паліативні та больові терапії. Можуть бути запропоновані індивідуальні та мультимодальні методи лікування. Вибір терапії залежить від пацієнта та індивідуальних факторів ризику. На сьогодні лікувальна терапія не встановлена.

хірургія

Плевродез вже можна проводити під час діагностичного ВАТС для зменшення симптоматичного плеврального випоту та полегшення болю для пацієнта. На цьому етапі повторний плевральний випіт також можна лікувати за допомогою талькового плевродезу. ВАТС вважається першочерговою терапією для полегшення симптомів. Однак, як і інші хірургічні методи лікування, це не продовжує виживання.

Хірургічна резекція R0 мезотеліоми, як правило, неможлива. Можна зробити спробу хірургічного видалення пухлини повністю, макроскопічно розглядаючи. Можливим варіантом тут є плевректомія або декортикація. При цьому методі парієтальна плевра та вісцеральна плевра видаляються по цілому. Якщо пацієнт не отримує користі від плевродезу, методом вибору для запобігання повторному плевральному випоту може бути плевректомія. Однак пацієнта слід заздалегідь повідомити, що плевректомія створить "зв'язану легеню", і це обмежить її функції. Чи можна це узгодити з якістю життя, яку бажає пацієнт, слід обговорити з самим пацієнтом. На сьогоднішній день плевректомія не мала значного впливу на тривале виживання.

Іншим варіантом хірургічного втручання буде екстраплевральна плевропнеумектомія. Тут видаляються плевра, легені, а також частини перикарда та діафрагми. Оскільки ця операція пов’язана з високим рівнем захворюваності та частіше закінчується летальним результатом, ніж плевректомія, її слід проводити лише у дуже досвідчених та вузькоспеціалізованих центрах. Ця терапія також не впливає на загальне виживання.

хіміотерапія

Хіміотерапія також досі показала лише дуже обмежений успіх. Тим не менше, його рекомендують застосовувати як (допоміжну) терапію першої лінії. Наприклад, цисплатин і пеметрексед плюс фолієва кислота та вітамін В12 використовуються як добавки. Придатні пацієнти повинні отримувати їх якомога раніше. В ідеалі його вводять до виникнення функціональних клінічних обмежень. Придатність пацієнтів до хіміотерапії можна визначити, наприклад, за допомогою індексу Карнофскі. Для розгляду хіміотерапії воно повинно бути вище 60%. Якщо пацієнт занадто непридатний для хіміотерапії, можна розглянути можливість зняття симптомів променевої терапії.

променева терапія

В даний час проводяться дослідження радіотерапії мезотеліоми. Його можна використовувати для полегшення болю, особливо при болях, спричинених інфільтративними пухлинами. Не можна опромінити всю пухлину, оскільки пошкодження серця та легенів було б занадто великим. Пункційні канали тощо придатні для променевої терапії.

Імунотерапія

У ході досліджень хороші результати показала комбінована терапія хіміотерапією та бевацизумабом як терапія першої лінії. Час без прогресування можна продовжити на два місяці, а загальне виживання також можна дещо збільшити. Однак в Європі та США антитіло ще не схвалено для широкого застосування при мезотеліомі. Тим не менше, комбінована терапія рекомендується для пацієнтів у формі, але не для тих, хто має повну макроскопічну резекцію, оскільки ситуація дослідження тут недостатня.

Догляд

Спостереження проводяться кожні три-шість місяців для вимірювання стану захворювання. В рамках цього моніторингу проводяться контрольні КТ грудної клітки та живота. Однак загальний моніторинг заснований на тяжкості симптомів та прогресуванні захворювання. Якщо пацієнту страждає гірше, інтервали моніторингу можна скоротити.

прогноз

Прогноз мезотеліоми, як правило, поганий. Часто лікувальна терапія вже неможлива після діагностики захворювання. Середній час виживання становить близько одного року. Лише близько 12% пацієнтів з негативними прогностичними факторами живуть довше першого року.

На прогноз впливають такі фактори, як вік, стать, підтип пухлини та стадія пухлини. Підтипи епітеліоїдних пухлин мають більш сприятливий прогноз.

профілактика

Найкраща профілактика мезотеліоми - уникати азбесту. В контексті охорони праці видалення та утилізація азбесту може здійснюватися лише з достатньо високими захисними заходами.

Якщо люди стикалися з азбестом, їм також слід пам’ятати, що волокна можуть звисати в одязі. Як результат, ризикують не тільки вони, але й їхні колеги та члени домогосподарства, якщо білизну прибрати та почистити вдома. Тут також можна вжити обережності.

Підказки

  • Мезотеліома в більшості випадків є професійним захворюванням.
  • У родичів людей, які зазнали впливу азбесту на роботі, також може бути підвищений ризик розвитку мезотеліоми. Азбестові волокна можна приносити додому з одягом.