Мієлодиспластичний синдром (МДС)

визначення

Термін мієлодиспластичний синдром (MDS) охоплює гетерогенну групу клональних гемопоетичних розладів невідомої причини, які часто трапляються у людей, що старіють. Для всіх форм захворювання характерна одна або кілька цитопеній периферичної крові. Клітини кісткового мозку мають аберантну морфологію та дозрівання (дисмієлопоез), що призводить до неефективного виробництва еритроцитів та тромбоцитів.

Мієлодиспластичні синдроми (МДС) - це клональні захворювання кровотворних стовбурових клітин, для яких характерні дисплазії клітин крові та кісткового мозку з гемопоетичною недостатністю та підвищений ризик розвитку гострого мієлолейкозу. Основною знахідкою є, як правило, анемія, часто також бі- або панцитопенія.

Кістковий мозок часто нормо- або гіперклітинний, приблизно в 10% випадків гіпоцелюлярний. Ознаки дисплазії в одному або декількох рядах клітин є діагностично важливими. Щонайменше 10% клітин поспіль повинні мати чіткі ознаки дисплазії для постановки діагнозу МДС.

У пацієнтів з MDS можуть бути клінічні прояви анемії, тромбоцитопенії та / або нейтропенії. У деяких пацієнтів MDS є неровною хворобою; у інших пацієнтів розвиваються значні цитопенії. Виниклі ускладнення (наприклад, кровотечі та інфекції) відповідають майже за всю смертність, пов’язану з MDS. Близько 30% захворювань на MDS є агресивними та переходять у гостру форму лейкемії.

У поточній класифікації ВООЗ від 2016 року групу змішаних мієлодиспластично-мієлопроліферативних новоутворень диференціюють від чистої MDS.

Епідеміологія

З захворюваністю приблизно 4-5 / 100 000 жителів на рік, MDS є одними з найпоширеніших злоякісних гематологічних захворювань. З 70-річного віку захворюваність зростає до> 30/100 000 жителів. Середній вік початку захворювання становить близько 75 років. Лише 10% пацієнтів молодше 50 років. Жінки страждають дещо менше, ніж чоловіки.

причини

Етіологія MDS відома лише в 15% випадків. Наступні окремі фактори, окремо або в поєднанні, повинні сприяти розвитку МДС:

  • Променева та / або хіміотерапія (10%); Зокрема, лікування алкилирующими агентами в поєднанні з променевою терапією (наприклад, при лімфомі) асоціюється з ризиком виникнення MDS у вигляді вторинного новоутворення (вторинне MDS).
  • Тривалий професійний вплив речовин, що містять бензол або інші органічні розчинники
  • високий рівень радіоактивного випромінювання
  • Спадкова схильність спостерігається у 30% педіатричних випадків.

Патогенез

Поступове накопичення геномних пошкоджень, таких як хромосомні аберації, точкові мутації ДНК та епігенетичні зміни в гемопоетичних стовбурових клітинах, схоже, відіграють причинну роль у патогенезі MDS. Передбачається, що це призводить до виділення злоякісних стовбурових клітин, які все частіше клонально колонізують кістковий мозок своїми клітинами-попередниками і витісняють здоровий кровотвор. Зрештою, це виявляється в неефективному кровотворенні в кістковому мозку з відповідними цитопеніями в периферичній крові, незважаючи на гіперклітинний кістковий мозок.

В останнє десятиліття, крім численних хромосомних змін, головним чином точкові мутації в генах сплайсингового апарату (наприклад, SF3B1, SRSF2, ZRSR2, U2AF1), регулятори епігенетичних модифікацій (наприклад, DNMT3A, TET2, ASXL1, IDH1 / 2, EZH2 ) і ідентифікуються за допомогою факторів транскрипції (наприклад, RUNX1, TP53, ETV6, NPM1, CEBPalpha, GATA2). Принаймні одну з раніше відомих рецидивуючих мутацій можна виявити приблизно у 90% всіх пацієнтів з МДС.

Початкові експериментальні роботи за останні роки показали, що генетичних пошкоджень лише в області строми кісткового мозку може бути достатньо для отримання фенотипу MDS.

Подальшими патогенетичними аспектами МДС є порушення або посилення тенденції апоптозу дозрівання клітин-попередників та імуномодулюючих процесів.

Симптоми

Симптоми MDS залежать від уражених клітин крові.

Нестача еритроцитів (анемія) проявляється в:

  • Обмеження якості життя та працездатності
  • Задишка, особливо під час фізичних навантажень, загальна фізична слабкість, серцебиття та головний біль
  • Симптоми серцевої або цереброваскулярної недостатності або ішемічної хвороби серця (можуть посилюватися)
  • Порушення зору або стани розгубленості
  • Блідість слизових оболонок (гемоглобін [Hb] переважно нижче 10 г / дл) і нігтьового ложа
  • Неспецифічні скарги, такі як втрата апетиту та шлунково-кишкові проблеми
  • Втома

При дефіциті лейкоцитів (лейкопенія / нейтропенія) трапляються повторні інфекції, особливо бронхіальної системи.
Порушення коагуляції та кровотечі (рідко) обумовлені відсутністю тромбоцитів і проявляються у:

  • Петехії
  • Кровоточивість ясен
  • Гематоми після незначної травми
  • сильна кровотеча, наприклад, шлунково-кишкового тракту, в області нижніх сечових шляхів, в сітківці або в центральній нервовій системі (у 10% пацієнтів)

Діагностика

Початковий діагноз

Встановлені методи діагностики РСЗ включають

  • Виключення численних диференціальних діагнозів
  • Аналіз крові
  • Диференціальний аналіз крові
  • Дослідження кісткового мозку

У разі невизначеного діагнозу, особливо ідіопатичних цитопеній невизначеного значення (ICUS) або ідіопатичної дисплазії невідомого значення (IDUS) із нормальним каріотипом, може бути корисним аналіз соматичних мутацій та проточний цитометричний аналіз клітин кісткового мозку. Придбані мутації, особливо в генах, що беруть участь в епігенетичній регуляції та ремоделюванні хроматину (TET2, DNMT3A, ASXL1, IDH1 / 2, EZH2), у сплайсингу перед мРНК (SF3B1, SRSF2, U2AF1), у транскрипції (TP53, RUNX1, (II) (III)) і беруть участь у передачі сигналу (наприклад, NRAS, CBL), що трапляються при більшості захворювань MDS і можуть довести клональну хворобу.

ВООЗ розробила наступну систему класифікації різних форм MDS на основі клінічних особливостей, даних периферичної крові та кісткового мозку та цитогенетичного аналізу:

Тип MDSЦитопенії та вибухи в кровіЗнахідки кісткового мозку та цитогенетикаMDS з одним походженням1-2 цитопенії, бласти <1%Вибухи <5%, відсутність стрижнів Ауера, <15%дисплазія
(MDS-SLD)
раніше RA, RN, RT Кільцеві сидеробластиМДС з багатолінійною дисплазією
(MDS-MLD)
раніше RCMD1-3 цитопенії, бласти <1%Вибухи <5%, відсутність стрижнів Ауера, <15% кільцевих сидеробластівMDS з однорідною дисплазією та кільцевими сидеробластами
(MDS-RS-SLD)
раніше RARS1-2 цитопенії, бласти <1%Вибухи 15% кільцевих сидеробластів або> 5% і мутація SF3B1MDS з багатолінійною дисплазією та кільцевими сидеробластами
(MDS-RS-MLD)
раніше RCMD-RS1-3 цитопенії, бласти <1%Вибухи 15% кільцевих сидеробластів або> 5% і мутація SF3B1MDS з ділом (5q)1-2 цитопенії, бласти <1%Бласти <5%, відсутні палички Ауера, дель (5q) поодинці або з 1 додатковою аномалією (не з хромосоми 7)MDS з розповсюдженням вибухів
(MDS EB1)
раніше RAEB 11-3 цитопенії, бласти <5%Вибухи <10%, відсутність стрижнів АуераMDS з розповсюдженням вибухів
(MDS EB2)
раніше RAEB 21-3 цитопенії, бласти <20%Вибухи <20%, можливі стрижні АуераMDS некласифікованийа) MDSSLD з панцитопенією
b) MDSSLD / MDSMLD / MDSdel (5q) з 1% вибухів у крові
в) MDS без чіткої дисплазії, але з хромосомною аберацією, що визначає MDSВибухи <5%, відсутність стрижнів Ауера

У 1980-х роках класифікація FAB (французько-американсько-британська) була створена групою вчених, які класифікують MDS відповідно до частки незрілих клітин у кістковому мозку (бласти). Здорові клітини мають частку ≤ 2% бластів, а пацієнти з МДС - 2-20% незрілих клітин. Якщо діагностовано частину вибухів> 20%, це говорить про гострий лейкоз.

Класифікація FAB виділяє п’ять підтипів MDS:

  • Рефрактерна анемія (РА)
  • Кільцева сидеробластна рефрактерна анемія (RARS)
  • Рефрактерна анемія з надлишковими вибухами (RAEB)
  • Рефрактерна анемія з надлишком бластів у трансформації (RAEB-T)
  • Хронічний мієломоноцитарний лейкоз (CMML)

управління процесом

На додаток до регулярного аналізу крові рекомендується додаткове обстеження кісткового мозку при підозрі на прогресування захворювання або до запланованої лікувальної терапії. Регулярне (щорічне) проведення обстеження кісткового мозку (як правило, лише при аспірації кісткового мозку) в даний час використовується з перевагою раннього виявлення, наприклад Б. клональна еволюція, але також з недоліком (низького) тягаря для пацієнта, про який дискутували суперечливо. Висновки кісткового мозку регулярно перевіряються в рамках клінічних досліджень та в центрах MDS.

Критерії реагування на лікування СРН ґрунтуються на рекомендаціях міжнародної робочої групи, яка визначає два типи відповідей:

  • Відповіді на лікування, спрямоване на зміну перебігу хвороби (переважно алогенна трансплантація стовбурових клітин, інтенсивна хіміотерапія):
    o повна ремісія
    o часткова ремісія
    o стабільне захворювання
    o прогресування захворювання
  • Поліпшення цитопеній ("гематологічне поліпшення") в одну, дві або три лінії (еритроїдні, тромбоцитарні та нейтрофільні реакції), але без видимого впливу на прогресування захворювання

терапія

Здебільшого похилий вік та часті супутні захворювання пацієнтів, з одного боку, а також терапевтична токсичність та часто незадовільний рівень відповіді звичайних терапевтичних підходів, з іншого боку, представляють складну проблему для ведення пацієнтів із СДС. Варіанти терапії завжди повинні бути індивідуально пристосованими до пацієнта з метою отримання вигоди у якості життя та тривалості життя. Лікувальна процедура трансплантації алогенних стовбурових клітин є лише практичним варіантом лікування для меншості пацієнтів у пацієнтів старше 70 років.

Відповідно до терапевтичних рекомендацій професійних асоціацій, стратегії терапії пацієнтів із MDS повинні базуватися на розшаруванні ризику (див. Розділ «Прогноз»). Основою терапії є підтримуюча терапія, особливо при введенні еритропоетину, концентратів еритроцитів і, при необхідності, хелатування заліза, а також вакцинації проти пневмококів. Для пацієнтів із розвиненою MDS, які не підходять для алогенної трансплантації стовбурових клітин, азацитидин є ефективною та стерпною терапією, яку можна проводити амбулаторно.

Терапія для пацієнтів з низьким ризиком

Залежно від віку та супутніх захворювань, для багатьох хворих на МРС спочатку достатньо стратегії «пильнуй і чекай» через цитопенію низького ступеня. Однак у значної частини пацієнтів анемія є найпоширенішим показанням на початку терапії.

  • Підтримуюча терапія: Основним компонентом підтримуючої терапії є переливання концентратів еритроцитів, залежно від клінічного стану. Заміна концентратів тромбоцитів повинна проводитися лише у випадку клінічних ознак кровотечі. Антибіотики слід широко використовувати у разі зараження (включаючи незначні інфекції). Адекватне лікування супутніх захворювань (легенів, серцевих захворювань тощо) є важливою частиною загальної терапії.
  • Хелатори заліза: Політрансфузійним пацієнтам довгостроково загрожує супутній вторинний гемохроматоз (кардіоміопатія). Тому терапію хелаторами заліза (деферазирокс, десфероксамін) можна розглянути для пацієнтів із тривалістю життя більше двох років, які отримують щонайменше 20 концентратів еритроцитів або рівень ферритину в сироватці крові> 1000 нг / мл. Хелатування заліза має особливе значення перед алогенною трансплантацією стовбурових клітин і рекомендується там до початку кондиціонування.
  • Гемопоетичні фактори росту: терапія факторами, що стимулюють еритропоез (ESF, класичний: підшкірний еритропоетин 40 000 ОД / тиждень, якщо ефект недостатній, збільшувати до 60000 ОД / тиждень, раз на тиждень); Затримка еритропоетину: 300 мкг щотижня або 500 мкг раз на тиждень підшкірно). Поєднання з низькими дозами гранулоцитарного колонієстимулюючого фактора (G-CSF) (100 мкг G-CSF s. C. 2-3 рази на тиждень) з метою модуляції ефективності еритропоетину. Наявність тромбопоетичних факторів росту (роміплостим, ельтромбопаг) дає можливість успішно лікувати важку тромбоцитопенію у хворих на МДС із низьким ризиком.
  • Імуномодулюючі речовини: Лікування леналідомідом призводить до реакції приблизно у 60% хворих на МДС з особливою делецією хромосоми 5 та анемією, що потребує переливання, а у деяких пацієнтів - до цитогенетичної ремісії. Пацієнти з лише однією додатковою аберацією (крім хромосоми 7) реагують однаково добре.
  • Імунодепресивна терапія: у деяких пацієнтів хвороба грунтується на аутоімунному процесі, і вони реагують на імунодепресивну терапію. Близько 30% пацієнтів, які отримували антитимоцитарний глобулін, досягають статусу вільного від переливання крові. Поки не вдалося визначити хороші прогнозні параметри відповіді.

Терапія для пацієнтів високого ризику

В принципі, є показання до терапії, спрямованої на продовження тривалості життя. Спочатку слід розглянути можливість алогенної трансплантації стовбурових клітин у всіх пацієнтів з MDS високого ризику. Пацієнти, які не мають права на цю процедуру, можуть отримувати лікування азацитидином. Якщо відбувається прогресування, і після чотирьох-шести циклів реакції немає, пацієнти повинні, якщо це можливо, бути включені в поточні клінічні випробування (див. Розділ «Примітки»).

  • Інтенсивна хіміотерапія: індивідуальне рішення з урахуванням співвідношення ризику та вигоди
  • Епігенетична терапія: Азацитидин та Децитабін - два гіпометилюючі агенти, які в даний час використовуються при лікуванні МДС. Азацитидин та децитабін можуть зменшити гіперметилювання та викликати реекспресію найважливіших генів супресорів пухлини. Децитабін може досягти ремісій у пацієнтів, які більше не реагують на лікування азацитидином. Поєднання із встановленими інгібіторами BCL2 - ще одна можливість успішного лікування пацієнтів після відмови деметилюючої речовини. Для цього необхідно включення в клінічне дослідження.
  • Неінтенсивна хіміотерапія: низькі дози цитарабіну (20 мг / м2 / добу 1-14 днів) або низькі дози мелфалану (2 мг / добу) можуть представляти розумну альтернативу в окремих випадках після вичерпання інших варіантів.
  • Алогенна трансплантація стовбурових клітин: Алогенна трансплантація стовбурових клітин на сьогодні є єдиною потенційно лікувальною процедурою при лікуванні МДС, але на практиці це не є варіантом для більшості літніх пацієнтів із супутніми захворюваннями.

Терапія гострого мієлоїдного лейкозу

Відповідно до рекомендацій щодо гострого мієлоїдного лейкозу.

прогноз

Прогноз залежить від типу MDS, віку, статі та супутніх захворювань пацієнта, цитогенетичних даних, відсотка медулярного вибуху, кількості клітин крові, потреби у переливанні крові та лікування. Деякі пацієнти потребують мінімального підтримуючого лікування та спостереження; інші вимагають більш інтенсивної терапії.
Час виживання варіюється від декількох тижнів до років. Середня загальна виживаність становить від 15 до 30 місяців, ризик прогресування гострого мієлолейкозу через 5 років становить 25% до 35%.

Адаптований ВООЗ прогнозний показник (WPSS) є інструментом для оцінки прогнозу. Цей показник враховує класифікацію захворювання ВООЗ, каріотип та необхідність переливання крові під час первинної діагностики, і особливо підходить для прогнозування ризику розвитку лейкемії. За допомогою підтверджених прогностичних балів IPSS (Міжнародна система прогнозного підрахунку балів) та IPSS-R (переглянута Міжнародна система прогнозування балів) пацієнтів відносять до різних груп ризику з відповідними ймовірностями виживання. Вирішальними параметрами є вплив цитопеній, хромосомні зміни та вміст вибухів кісткового мозку.

Оцінка ризику - крім врахування віку, загального стану та очікувань пацієнта - має вирішальний вплив на планування терапії.

профілактика

Оскільки зв’язок між патогенними ноксами та хворобою не доведений, визнаних профілактичних заходів щодо MDS не існує.

В даний час інтенсивно обговорюється тимчасовий хід виникнення молекулярних змін, що визначають захворювання (наприклад, мутації в генах, які суттєво корелюють із виникненням MDS і в деяких випадках мають прогностичне значення) без будь-якого конкретного впливу на можливі характеристики раннього виявлення.

Підказки

МДС у дітей

MDS дуже рідко зустрічається у дітей. На сайті www.kinderkrebsinfo.de експерти надають детальну інформацію про клінічну картину, можливі причини та симптоми, а також про перебіг захворювання, діагностику, лікування та прогноз [3].

Терапевтичні дослідження

У Німеччині на сьогоднішній день для лікування деяких пацієнтів із РСЗ схвалено лише азацитидин та деферазирокс. Оскільки в лікуванні МДС існує лише кілька встановлених препаратів, потенційно ефективні речовини доступні пацієнтам лише в контексті клінічних досліджень.

Дослідницькі центри німецько-австрійсько-швейцарської дослідницької групи MDS (MDS-D-A-CH) проводять терапевтичні дослідження для пацієнтів із MDS усіх груп ризику. Поки нові препарати не будуть затверджені, терапія, проведена в рамках таких досліджень, може представляти найкращий варіант перспективного лікування. Інформацію про поточні дослідження дослідницької групи MDS можна знайти в Інтернеті за адресою www.kompetenznetz-leukaemie.de [4, 5 ].