Сартани: забруднення діючої речовини - висновок експерта завершено

Примітки для фармацевтичних компаній

  • Фармацевтичні компанії, які виробляють сартанові ліки від артеріального тиску (також відомі як блокатори рецепторів ангіотензину II), повинні переглянути свої виробничі процеси, щоб уникнути забруднення, що містить нітрозамін. Діючими діючими речовинами є валсартан, кандесартан, ірбесартан, лозартан та олмесартан.
  • Перехідний період допускається для внесення необхідних змін. На цьому етапі до цих забруднень застосовуються суворі тимчасові граничні значення.
  • Після закінчення цього періоду компанії повинні продемонструвати, що їхні препарати, що містять сартан, більше не мають вимірюваних домішок, перш ніж їх можна буде використовувати в ЄС.

Ці рекомендації відповідають процесу оцінки ризиків, проведеного Європейським агентством з лікарських засобів (NMA) щодо N-нітрозодиметиламіну (NDMA) та N-нітрозодіетиламіну (NDEA), які класифікуються як ймовірні канцерогени людини (речовини, які можуть спричинити рак) і були виявлені в деяких ліках, що містять сартан.

Для переважної більшості препаратів, що містять сартан, ці домішки або не були виявлені, або були присутні лише у дуже малих кількостях.

Оцінка ризику раку від сартанів

Процес оцінки ризику базувався на консервативній оцінці можливого ризику раку і дійшов наступного висновку:

  • Якби 100 000 пацієнтів щодня протягом 6 років приймали забруднений NDMA валсартан із Чжецзян Хуахай (виробнича площадка, де було виявлено найвищий рівень забруднювачів) з найбільшою дозою щодня, це могло спричинити 22 додаткові випадки раку протягом життя цих 100 000 пацієнтів.
  • Наявність NDEA у цих препаратах може призвести до 8 додаткових випадків раку у 100 000 пацієнтів, якби вони приймали препарат у найвищій добовій дозі протягом 4 років (тривалість 6 та 4 років відноситься до часу, коли NDMA та NDEA, мабуть, були присутніми у Валсартані з Чжецзян Хуахай).

Оцінки були екстрапольовані на експериментах на тваринах і є дуже низькими порівняно із ризиком розвитку раку в ЄС протягом життя (кожен другий чоловік серед населення).

Передумови домішок у сартанах

До червня 2018 року NDMA та NDEA не були серед забруднювачів, виявлених у сартанвмісних препаратах. Тому їх не вдалося виявити за допомогою рутинних тестів.

Зараз відомо, що ці домішки можуть утворюватися під час виробництва сартанів з певною кільцевою структурою (тетразольне кільце) за певних умов і при використанні певних розчинників, реагентів та інших вихідних матеріалів. Крім того, можливо, що в деяких сартанах були забруднення, оскільки виробники випадково використовували забруднене обладнання або реагенти в процесі виробництва.

Перевірки під час і після дворічного перехідного періоду

  • Більш довгостроковою метою є відсутність вимірюваних рівнів забруднення нітрозаміном у сартанах.
  • Для перехідного періоду для NDMA та NDEA були встановлені попередні граничні значення відповідно до чинних міжнародних настанов (Керівництво Міжнародної ради з гармонізації технічних вимог до фармацевтичних препаратів для людського використання (ICH): M7 (R1)).
  • Ліки, що містять домішки, що перевищують ці граничні значення, або лікарські засоби, що містять обидва нітрозаміни - незалежно від їх кількості - більше не будуть продаватися в ЄС.
  • Граничні значення базуються на максимальних добових дозах, отриманих в результаті експериментів на тваринах: 96,0 нанограмів для NDMA та 26,5 нанограмів для NDEA. Якщо розділити цю кількість на максимальну добову дозу для кожного активного інгредієнта, межа буде визначена в частинах на мільйон (див. Таблицю 1).
  • Перехідний період у два роки дозволить фармацевтичним компаніям внести необхідні зміни у свої виробничі процеси та запровадити процедури випробувань, які зможуть виявити найменшу кількість цих домішок.
  • Після фази переходу фармацевтичні компанії повинні виключити наявність у своїх препаратах ще нижчих значень NDEA або NDMA (<0,03 ppm).

Таблиця 1: Тимчасові обмеження забруднювачів NDMA та NDEA

NMDANDEAДіюча речовина (максимальна добова доза)максимальне добове споживання (нг)Граничне значення (ppm)максимальне добове споживання (нг)Граничне значення (ppm)Кандесартан (32 мг)96,003.00026,500.820Ірбесартан (300 мг)96,000.32026,500.088Лозартан (150 мг)96,000.64026,500.177Олмесартан (40 мг)96,002.40026,500.663Валсартан (320 мг)96,000.30026,500.082

Продовження розслідування

EMA та національні органи влади продовжать досліджувати наявність домішок, що містять нітрозамін, у лікарських засобах, включаючи інші домішки, такі як N-нітрозоетилізопропіламін (EIPNA), N-нітрозодіізопропіламін (DIPNA) та N-нітрозо-N-метиламіно-масляна кислота (NMBA) ).

Рекомендації EMA щодо NDMA та NDEA тепер будуть передані до Європейської комісії для прийняття юридично обов'язкового рішення. Незабаром EMA опублікує звіт про оцінку з подальшими деталями огляду.