Тофацитиніб - рекомендація ЄС щодо схвалення ревматоїдного артриту

Тофацитиніб вже доступний як препарат Xeljanz у понад 45 країнах. Однак дотепер Pfizer марно чекав рекомендації Європейського ухвалення від Європейського агентства з лікарських засобів (EMA). Причинами негативного голосування, на думку ЕМА, були значні побоювання щодо профілю безпеки тофацитинібу та недостатні докази постійного зниження активності ревматоїдної хвороби. Наразі розширена база даних тофацитинібу усунула попередні проблеми безпеки ЄМА. Відповідно, тофацитиніб переконав CHMP у своїй значній ефективності та довгостроковій ефективності із сприятливим профілем ризик-користь.

Тофацитиніб схвалений у країнах США з 2012 року, а в Швейцарії - з 2013 року як монотерапевтичний засіб та у поєднанні з протизапальним препаратом, що модифікує захворювання (DMARD), після невдалого лікування метотрексатом при помірному та важко активному ревматоїдному артриті.

Тофацитиніб інгібує кінази Януса

На час затвердження США тофацитиніб був першим представником пероральних селективних інгібіторів кінази Janus або інгібіторів JAK для лікування ревматоїдного артриту. Янус-кінази - це ферменти, які передають внутрішньоклітинні цитокінові сигнали від рецепторів клітинної мембрани всередину клітини через каскад JAK-STAT. Звідси і назва сімейства кіназ Янусів. Януса, римського бога дверей, також називають богом початку і кінця або минулого і майбутнього. Дві його грані спрямовані в протилежні сторони - так само роблять кінази Януса. Як тільки цитокін зв'язується зі своїм рецептором позаклітинно, кінази Януса сприймають цей сигнал внутрішньоклітинно. Потім активовані тандеми JAK фосфорилюють перетворювач сигналу (STAT). Зрештою, білки STAT активують транскрипцію генів прозапальних цитокінів у клітинному ядрі.

Інгібування цитокінів при ревматоїдному артриті

При таких захворюваннях, як ревматоїдний артрит, передача сигналу, опосередкована цитокінами, суттєво порушується. Виникають сигнальні каскади, які набирають і активують надмірну кількість імунних клітин. Таким чином, запальні процеси підтримуються з перервами або надлишковими. Після гальмування кіназ Януса передача сигналу сповільнюється. Сигнали позаклітинного простору більше не можуть потрапляти у внутрішню частину клітини та клітинне ядро. При ревматоїдному артриті сигнальні шляхи JAK використовуються, зокрема, інтерферонами α та β та інтерлейкінами 6, 7, 10, 12 та 15. Після прийому тофацитинібу імуно-запальні процеси, опосередковані цитокінами, слабшають, ревматичні симптоми зменшуються, а ризик довготривалого артралгічного ураження зменшується.

Полегшення симптомів ревматоїдного артриту

Кілька досліджень III фази показали, що тофацитиніб може значно полегшити симптоми ревматоїдного артриту. Крім того, поліпшуються фізичні функції, а прогресування структурних пошкоджень суглобів зменшується або сповільнюється. Усі дослідження були рандомізованими, подвійними сліпими та контрольованими плацебо. Тривалість досліджень коливалась від 6 до 12 місяців. Основними кінцевими точками було узгоджене покращення критеріїв, визначених заздалегідь Американським коледжем ревматологів (ACR), таких як біль у суглобах, набряк суглобів та функціональне порушення на 20 відсотків, середня зміна фізичної функціональності (виміряна за допомогою опитувальника з оцінки стану здоров'я Індекс інвалідності, або коротше HAQ) DI), а також настання ремісії (відповідно до Індексу активності хвороби на 28 суглобах <2,6). Як монотерапевтичний засіб, так і в комбінованій терапії, тофацитиніб був переконливим у всіх відношеннях.

Побічні ефекти тофацитинібу

Незважаючи на всю ейфорію та позитивні очікування щодо впливу тофацитинібу, не слід випускати з уваги профіль побічних ефектів. Як і у всіх імунодепресантів, тофацитиніб також має широкий спектр побічних ефектів. В результаті пригнічених імунних реакцій зростає ризик серйозних, іноді небезпечних для життя інфекцій, лімфом та карцином. Інші побічні ефекти - це підвищення концентрації холестерину в крові, зміна рівня крові та підвищення рівня ферментів печінки, а також респіраторні інфекції, запальні реакції носоглотки, головні болі та скарги на шлунково-кишковий тракт (особливо діарея).

Рекомендації щодо презентації та застосування

Очікується, що препарат буде доступний під назвою Xeljanz у формі таблеток, вкритих плівковою оболонкою, що містять 5 та 10 мг тофацитинібу. Його слід застосовувати дорослим пацієнтам з помірним або сильно активним ревматоїдним артритом. Однак його можна застосовувати лише в тому випадку, якщо терапія принаймні одним біологічним протизапальним препаратом, що модифікує хворобу (DMARD), була невдалою, побічні ефекти не терпіли або лікування цим було неможливим.

За словами виробника, рекомендована доза становить 5 мг двічі на день. Доза 10 мг двічі на день може також знадобитися в індивідуальному порядку. Його можна приймати разом з їжею або незалежно від прийому їжі, але робити це слід відносно в один і той же час щоранку та ввечері.