Нубека: Даролутамід при раку передміхурової залози

Передумови:

Рак простати

Рак передміхурової залози є четвертим за поширеністю пухлинним утворенням у всьому світі та другим за поширеністю у чоловіків. В цілому, близько 15% всіх чоловіків уражені цією хворобою. У чоловіків рак передміхурової залози є третьою причиною смертності від раку в Європі.

Терапевтичні варіанти раку передміхурової залози включають, зокрема, хірургічне втручання, опромінення та антагоністи гормональних рецепторів, які перешкоджають утворенню тестостерону або його дії на цільовій ділянці. Незважаючи на початкову відповідь близько 80-90%, у більшості хворих на рак передміхурової залози розвивається прогрес, незважаючи на терапію андрогенною депривацією. Це відомо як стійкий до кастрації рак простати.

Близько 30% пацієнтів з раком передміхурової залози, не стійких до кастрації, розвивають кісткові метастази протягом двох років, а потім демонструють медіану виживання лише чотири роки. Зараз у Європі для цих пацієнтів доступний новий варіант терапії - даролутамід.

Що таке даролутамід (Nubeqa®) і для чого він використовується?

Даролутамід (Nubeqa®) - пероральний селективний антагоніст андрогенних рецепторів. У березні 2020 року він отримав схвалення від Європейського агентства з лікарських засобів (EMA) на лікування дорослих чоловіків з неметастатичним кастраційно-стійким раком передміхурової залози, які мають високий ризик розвитку метастазів. Препарат від Bayer з’явиться на німецькому ринку 1 травня 2020 року.

Дозування:

Європейський регулюючий орган затвердив даролутамід із рекомендованою добовою дозою 1200 мг (двічі 600 мг / добу).

Регулювання дози

Якщо виникають серйозні (> токсичність 3 ступеня) побічні ефекти, необхідно оцінити зменшення дози (двічі на 300 мг / добу) проти переривання / припинення терапії.

Ниркова недостатність:

При наявності ниркової недостатності легкого та середнього ступеня коригування дози не потрібно. Пацієнтам із тяжкою нирковою недостатністю, які не отримують гемодіаліз, рекомендується початкова доза 300 мг двічі на день.

Печінкова недостатність

Корекція дози не потрібна пацієнтам із легким порушенням функції печінки.

Якщо спостерігається печінкова недостатність від середньої до важкої (стадії В і С по Чайлд-П'ю), слід застосовувати початкову дозу 300 мг двічі на день.

Корекція дози у людей похилого віку

У літніх людей корекція дози не потрібна.

Попередження

Ниркова та печінкова недостатність

Оскільки ситуація з даними обмежена у пацієнтів з тяжкою нирковою або середньою / важкою печінковою недостатністю, за цими пацієнтами слід ретельно спостерігати на предмет виникнення побічних ефектів.

Одночасна наявність серцево-судинних подій

Слід також зазначити, що пацієнти з клінічно значущими серцево-судинними подіями протягом останніх 6 місяців (наприклад, інфарктом міокарда, стенокардією, шунтуванням тощо) були виключені з клінічних досліджень даролутаміду. Якщо цю групу пацієнтів лікують діючою речовиною, необхідно дотримуватись відповідних рекомендацій.

Подовження інтервалу QT

У пацієнтів з відомими факторами ризику подовження інтервалу QT слід зазначити, що терапія андрогенної депривації може продовжити інтервал QT.

Тому слід ретельно оцінити одночасне лікування цих пацієнтів препаратами, які можуть спричинити подовження інтервалу QT або torsade de pointes (наприклад, хінідин, аміодарон, соталол, метадон, моксафлоксацин, галоперидол).

Як діє даролутамід?

Даролутамід конкурентно пригнічує зв'язування з рецептором андрогену, транслокацію рецептора андрогену в клітинне ядро ​​та опосередковану рецепторами транскрипцію.

Активний інгредієнт розвиває свою протипухлинну активність завдяки зменшенню проліферації клітин раку простати.

Протипоказання:

Даролутамід не можна застосовувати, якщо є алергія на діючу речовину або інші компоненти препарату. Також цей препарат не можна застосовувати жінкам.

Побічні ефекти

Під час лікування даролутамідом можуть виникати різні небажані ефекти:

Наступні побічні ефекти виникають дуже часто (> 1 з 10 осіб):

  • в тому числі втома
  • млявість

Зміни в аналізах крові (зниження кількості нейтрофілів; підвищення рівня речовин, що синтезуються в печінці, таких як білірубін, аспартаттрасаміназа).

Наступні побічні ефекти є загальними (до 1 із 10 осіб):

  • включаючи серцеву недостатність
  • Висип
  • Біль в руках і ногах
  • Біль у м’язах та кістках
  • Переломи

Взаємодія:

Терапія сильними індукторами CYP3A4 (цитохром P450 3A4) та P-gp (P-глікопротеїн) (наприклад, карбамазепін, фенобарбітал, рифампіцин, фенітоїн) може знизити концентрацію даролутаміду в плазмі під час лікування даролутамідом, і тому не слід застосовувати його, якщо доступна терапевтична альтернатива. .

Пацієнти, які отримують BCRP (білок стійкості до раку молочної залози), OATP (органічні аніони, що транспортують поліпептиди) субстрати 1B1 та 1B3 (наприклад, метотрексат, сульфасалазин, флувастатин, аторвастатин, пітавастатин), слід ретельно контролювати як концентрацію цих препаратів у плазмі крові. збільшення речовин може.

Слід уникати одночасного застосування розувастатину та даролутаміду.

Ситуація дослідження:

Ефект даролутаміду був продемонстрований у клінічному, подвійному сліпому, рандомізованому, плацебо-контрольованому дослідженні фази III ARAMIS (порядок, що інгібує рецептори андрогену для виживання без метастатиків). У дослідженні взяли участь 509 чоловіків із nmCRPC (неметастатичним кастраційно-стійким раком передміхурової залози) та з ризиком розвитку метастазів. В даний час пацієнти лікувалися андроген-деприваційною терапією. Чоловікам було в середньому 74 роки (діапазон: 48-95 років). Пацієнтів рандомізували 2: 1. На додаток до андрогенної абстинентної терапії вони отримували або 2xtgl 600 мг даролутаміду, або плацебо.

Основною кінцевою точкою дослідження ARAMIS було виживання без метастазів.

Пацієнти, які отримували даролутамід, жили в середньому 40 місяців без метастазів, у порівнянні з 18 місяцями для тих, хто отримував плацебо.

Крім того, дослідження ARAMIS змогло продемонструвати, що терапія даролутамідом плюс андрогенною депривацією показала значне покращення загальної виживаності порівняно з пацієнтами, які отримували плацебо плюс андроген-деприваційну терапію.

На додаток до дослідження ARAMIS, триваюче клінічне дослідження фази III (ARASENS) досліджує безпеку та ефективність даролутаміду у пацієнтів з уже метастатичним, гормоночутливим раком передміхурової залози. Очікується, що дослідження закінчиться у 2022 році.

Висновок:

Нещодавно Європейське агентство з лікарських засобів схвалило антагоніст рецепторів андрогену даролутамід для лікування кастраційно-стійкого раку передміхурової залози з ризиком метастазування. Дослідження показали, що він зміг значно збільшити виживання без метастазів пацієнтів.