Verubecestat прискорює хворобу Альцгеймера

фон

Verubecestat - це пероральний інгібітор бета-секретази (β-сайт амілоїдного попередника, що розщеплює фермент 1 [BACE-1]), який блокує продукцію амілоїду-бета (Aβ). Вважається, що інгібування бета-секретази уповільнює хворобу Альцгеймера. У дослідженні пацієнтів з деменцією легкого та середнього ступеня тяжкості через хворобу Альцгеймера Verubecestat не запобігав клінічному прогресуванню. Продромальна хвороба Альцгеймера дає можливість перевірити дію ліків, що впливають на відкладення амілоїду в мозку до настання деменції.

Постановка цілей

Міжнародна наукова група на чолі з доктором Майкл Еген з Merck у Кенілворті, США, та з різних університетських інститутів та дослідницьких інститутів досліджував ефекти verubecestat порівняно з плацебо у пацієнтів із порушеннями пам'яті та підвищеним рівнем амілоїдів у мозку [1].

методологія

У рандомізованому, подвійному сліпому, плацебо-контрольованому дослідженні (Випробування ефективності та безпеки Verubecestat у учасників з продромальною хворобою Альцгеймера [APECS]) пацієнти з порушеннями пам'яті та підвищеним рівнем амілоїду мозку, стан яких ще не відповідав визначенню випадку деменції, отримували протягом перорального періоду пероральне введення 12 мг або 40 мг вірубецестату на день або плацебо протягом 104 тижнів.

Основним показником результату була зміна шкали оцінки клінічної деменції (CDR-SB - сума ящиків; від 0 до 18 балів, з вищими значеннями, що свідчить про гірші когнітивні та повсякденні навички).

Результати

Дослідження було достроково припинено. Було зараховано 1454 пацієнтів. 485 пацієнтів отримували добову дозу 12 мг вірубецестату, 484 - добову дозу 40 мг та 485 - плацебо. Загалом 234, 231 та 239 пацієнтів у кожній групі пройшли 104-тижневу участь у дослідженні.

Середня зміна від вихідного рівня до 104 тижня у CDR-SB становила +1,65 у групі 12 мг, +2,02 у групі 40 мг та +1,58 у групі плацебо (П. = 0,67 для порівняння між дозою 12 мг та плацебо; Р = 0,01 для порівняння між дозою 40 мг та плацебо).Таким чином, результат лікування для групи з вищою дозою був гіршим, ніж для групи плацебо.

Дослідники визначили коефіцієнт прогресування деменції в 24,5, 25,5 та 19,3 випадки на 100 пацієнтових років у групі 12 мг, групі 40 мг та групі плацебо (відношення ризику для 40 мг проти плацебо: 1,38).

Побічних явищ було більше у групах вірубецестату, ніж у групі плацебо.

Висновок

Verubecestat не покращив статус клінічної деменції у пацієнтів з продромальною хворобою Альцгеймера. Деякі параметри припускали, що когнітивні та повсякденні навички були гіршими у пацієнтів, які отримували вірубецестат, ніж у тих, хто отримував плацебо.

Показано, що інгібування BACE зменшує утворення амілоїдного нальоту в мозку в експериментах на тваринах та доклінічних дослідженнях [2]. Це, здається, працювало в численних клінічних дослідженнях з цими активними інгредієнтами. Однак перше дослідження фази 2 (LY2886721 від Lilly) було припинено через збільшення рівня печінки. Дослідження з діючою речовиною атабецестатом від Янссена (дослідження RANLY) та з Lanabecestat від AstraZeneca / Lilly також були достроково припинені. При застосуванні Ланабецестату результати також вказували на негативний ефект терапії.

Чому інгібітори BACE прискорюють когнітивний спад, а не сповільнюють, невідомо. Дослідники Merck припускають, що BACE-1 може бути важливим для нормальної синаптичної функції, і що надмірне гальмування тоді буде досить несприятливим. Дослідження інгібіторів секретази все ще тривають. Подальші інгібітори BACE, такі як еленбецестат (Biogen / Eisai) та umibecestat (Novartis / Amgen), в даний час досліджуються у фазі 2/3 досліджень.

Дослідження фінансувалось Merck Sharp & Dohme та зареєстровано в ClinicalTrials.gov під номером NCT01953601.