Клітинна модель спорадичної хвороби Паркінсона

фон

При нейродегенеративній хворобі Паркінсона спостерігається дефіцит дофаміну, спричинений загибеллю дофамінергічних нейронів. Дефіцит дофаміну призводить до загальновідомих симптомів, таких як тремор і повільні рухи.

Приблизно від 5 до 10% пацієнтів з Паркінсоном мають визначену моногенну мутацію, таку як точкова мутація або дуплікація гена α-синуклеїну (SNCA). Загалом відомо більше десяти генів. Всі відомі мутації мають спільне, що мутований білок α-синуклеїн депонується в дофамінергічних нейронах. Лізосомальна система очищення клітин розщеплює ці агрегати, поки вони не надто виражені або лізосомне очищення також працює.

Досі мало досліджень спорадичної форми хвороби Паркінсона

У більшості пацієнтів з Паркінсоном виявляється епізодичне захворювання, при якому не виявлено генних мутацій. Здається, тут поєднуються багато факторів, наприклад, збільшення виробництва α-синуклеїну через фактори навколишнього середовища або безліч малих генетичних варіантів, які вважаються «асоційованими з Паркінсоном». Загалом, за словами професора д-ра мед. Гюнтер Хьоглінгер з Німецького товариства неврологів (DGN), згідно сучасних знань, також має патологію синуклеїну [1].

"До цього часу дослідження зосереджувались в основному на чітко визначених спадкових хворобах Паркінсона, щоб насамперед зрозуміти основні клітинні та молекулярні механізми", - пояснює професор Хеглінгер. "Клітинна лінія та тваринні моделі були отримані з цього для розробки та випробування ліків".

Постановка цілей

Дослідник навколо Dr. У поточному дослідженні Олександр Х. Лаперле з Інституту регенеративної медицини Кедр-Сінайської ради інспекторів, Лос-Анджелес (США) досліджував клітинні культури, створені з клітин пацієнтів із "хворобою Паркінсона молодого віку" [2].

методологія

У ході дослідження клітинні культури були створені з клітин пацієнтів, які захворіли на хворобу Паркінсона до 50-річного віку («хвороба Паркінсона молодого віку») і у яких не було відомих генетичних дефектів. У сім'ях пацієнтів також не було випадків хвороби Паркінсона.

Проведено секвенування цілого геному. Дослідники також культивували плюрипотентні стовбурові клітини (iPSC) з фібробластів цих пацієнтів, вводили їх у систему клітинних культур і диференціювали дофамінергічні нейрони від них.

Результати

Секвенування всього геному виявило окремі варіанти ризику, пов’язані з Паркінсоном, у багатьох учасників дослідження.

У культивованих дофамінергічних нейронах були виявлені підвищені концентрації α-синуклеїну та фосфорильованої протеїнкінази Cα. Крім того, клітини демонстрували знижений лізосомальний метаболізм. Крім того, культура клітин дозволила дослідити нові терапевтичні підходи. Наприклад, дослідники додали активатор лізосоми (ефір форболу, PEP005) до культури клітин, після чого патологічне накопичення α-синуклеїну було зменшено.

Висновок

У своєму дослідженні вчені вперше змогли встановити клітинну модель спорадичної хвороби Паркінсона, яку також можна використовувати для тестування ліків. Дослідження показало, що складні ефіри форболу є перспективними кандидатами.

Результати дослідження також показують, що спорадична форма хвороби Паркінсона також порушується при очищенні лізосомних клітин - можливо, від народження. "Думаючи далі в майбутнє, сузір'я ризику Паркінсона або оцінка полігенного ризику можуть бути запропоновані як частина встановленого метаболічного скринінгу та терапії новонароджених для постраждалих пацієнтів, розпочата на ранній стадії", - пояснює професор д-р. Пітер Берліт, генеральний секретар DGN. "Крім того, новий підхід може дозволити розробляти цілеспрямовані терапії для всіх пацієнтів Паркінсона".