Астроцитома: нові терапевтичні підходи до пухлинних клітин у фазі спокою

фон

Пілоцитарна астроцитома (ПА) є найпоширенішою пухлиною головного мозку в дитячому віці, яка характеризується конститутивною активацією MAPK (мітоген-активованих протеїнкіназ). OIS (індуковане онкогеном старіння) спрацьовує через сигнальний шлях MAPK, що, в свою чергу, може призвести до непередбачуваної поведінки РА. Характеристикою стареючих клітин є SASP (залежний від старіння секреторний фенотип), в якому виділяються запальні цитокіни, фактори росту та протеази.
Доведено, що SASP також відіграє регулюючу роль в OIS. Однак механізми, що беруть участь у ПА, невідомі.

Постановка цілей

Джуліана Буль, вчена з дитячого пухлинного центру Хоппа в Гейдельберзі (KiTZ) і перша автор публікації, вивчила наявність SASP у моделі культури клітин клітин PA, отриманої від пацієнта, DKFZ-BT66, та проаналізувала його вплив на OIS, що спостерігається у ПА [1, 2].

Методи

У моделі культури клітини можуть бути змушені перемикатися між проліферацією та OIS за допомогою доксицикліну. Дослідники вивчали обидва стани за допомогою профілювання експресії генів (GEP), вестерн-блот, ELISA та тестів на життєздатність клітин. Первинні пухлини ПА аналізували за допомогою GEP та мультиплексного аналізу.

Результати

Буль та його колеги виявили характерні фактори для SASP як у первинних організмах людини, так і у ПА мишей, а також регульовані під час OIS у клітинах DKFZ-BT66. За допомогою відповідного кондиціонованого середовища вони змогли викликати зупинку росту проліферуючих клітин PA. Фактори SASP IL1B та IL6 були підвищеними в первинному ПА. Метаболічні шляхи обох факторів регулювались у DKFZ-BT66 під час OIS.

Стимуляція rIL1B (рекомбінантний інтерлейкін-1 бета), але не rIL6 (рекомбінантний інтелейкін-6), зменшила ріст клітин DKFZ-BT66 та індукувала SASP. За допомогою протизапального лікування дексаметазоном старі клітини можна повернути у фазу росту і придушити SASP.

Дослідники також показали, що старі клітини DKFZ-BT66 реагували на пригнічення антиапоптотичних білків Pan-BCL. Сильна експресія IL1B та SASP у пухлинах ПА була пов'язана зі сприятливим виживанням без прогресування.

Висновок

Буль та його колеги змогли довести, що SASP регулює OIS у дитячій ПА. IL1B відіграє у цьому відповідну роль. Ступінь SASP може дозволити прогнозувати прогресування у пацієнтів з ПА.

«Наше відкриття дає зрозуміти, чому багато пухлин залишаються у фазі спокою протягом тривалого часу, протягом якого вони майже не реагують на хіміотерапію. Однак ми припускаємо, що ми можемо спеціально атакувати клітини певними препаратами, так званими сенолітиками. На основі цих результатів ми зараз вивчаємо можливість клінічного дослідження із застосуванням сенолітиків у дитячих ПА ", - пояснює Тілль Мілде, керівник групи в KiTZ, науковець DKTK з Німецького дослідницького центру раку (DKFZ) і старший лікар в Університетській лікарні Гейдельберга .

Дослідження проводилось в Центрі досліджень дитячого пухлини головного мозку Евересту, що знаходиться на КіТЗ та в університетському коледжі Лондона. Проект фінансувався британською благодійною організацією Brain Tumor Carate.