Біспецифічні Т-клітини CAR у злоякісних пухлинах В-клітин

фон

Т-клітини химерних антигенних рецепторів (CAR), які націлені на CD19, є прогресивним методом лікування рецидивів рефрактерних злоякісних пухлин В-клітин. Незважаючи на вражаючі результати, рецидив після лікування Т-клітинами CAR-19 залишається проблемою.

Постановка цілей

Вчені навколо Dr. Нірав Шах із Програми трансплантації кісткового мозку та клітинної терапії, відділ гематології та онкології, доцент кафедри медицини в Медичному коледжі штату Вісконсин, США, провів фазу 1 / 1b, одноцентрова, однорукавна, відкрита дослідження нових біспецифічних анти-CD20, Anti-CD19 (LV20.19) CAR Т-клітин.

Метою дослідження було дослідити, чи можливо виробляти CAR Т-клітини в повністю закритій системі за допомогою пристрою CliniMACS Prodigy. Крім того, слід оцінити безпеку біспецифічних клітин LV20.19-CAR-T, які вперше вводяться людям.

Результати нещодавно були опубліковані в журналі Nature Medicine [1].

методологія

Вчені помістили аутологічні CAR-клітини, які експресують тандемні рецептори проти CD20 та CD19 (4-1BB-CD3ζ LV20.19 CAR-клітини), зв’язані з сигнальними доменами CD3ζ та 4-1BB, у повністю закриту систему за допомогою пристрою CliniMACS Prodigy. Виробництво клітин, включаючи лентивірусну трансдукцію, відбувалося протягом 14 днів, так що клітини LV20.19-CAR-T не повинні були кріоконсервовані перед інфузією.

Дослідження було поділено на два етапи. У частині фази 1 безпечну дозу клітин LV20.19-CAR-T слід було визначити в когорті нарощування дози. Фазу продовження дози у шести пацієнтів слід проводити з визначеною дозою. У фазі 1b частини дослідження слід перевірити безпеку нефракціонованих CAR-Т-клітин із використанням безпечної дози, визначеної у фазі 1 частини.

Клітини LV20.19-CAR-T вводили дорослим пацієнтам із рецидивуючими або рефрактерними В-клітинними неходжкинськими лімфомами або хронічним лімфолейкозом протягом двох днів. Дози клітин CAR-T коливались від 2,5 × 10 5 до 2,5 × 10 6 клітин на кг ваги.

Основним параметром результату була безпека терапії. Вторинні результати включали частоту відповіді на лікування та спостережувану токсичність, особливо розвиток синдрому вивільнення цитокінів (CRS), який може виникнути при терапії CAR-T.

Результати

Цільова доза клітин LV20.19-CAR-T була досягнута у всіх пацієнтів, що не отримували CAR. 22 пацієнти отримали клітини LV20.19-CAR-T, як зазначено в протоколі. Оскільки токсичності, що обмежує дози, не було, для розширення була обрана доза 2,5 × 10 6 клітин на кг. У одного пацієнта (5%) розвинувся CRS від третього до четвертого ступеня. Нейротоксичність від третього до четвертого ступеня спостерігалася у трьох пацієнтів (14%).

18 пацієнтів (82%) досягли загальної відповіді на 28 день, 14 пацієнтів (64%) досягли повної, а 4 пацієнти (18%) часткової відповіді. Загальний коефіцієнт відповіді на дозу 2,5 × 106 некриоконсервованих клітин на кг становив 100% (повна відповідь 92%; часткова відповідь 8%; n = 12). Зокрема, не спостерігалося втрати антигену CD19 у пацієнтів з рецидивами або невдалим лікуванням.

Висновок

Підводячи підсумок, автори виявили, що виробництво та інфузія некриоконсервованих клітин LV20.19-CAR-T на місці була здійсненною та терапевтично безпечною, а також мала низьку токсичність та високу ефективність. Біспецифічні CAR можуть покращити клінічну відповідь, послаблюючи зниження регуляції цільового антигену, механізму, що призводить до рецидиву.

Дослідження зареєстровано в ClinicalTrials.gov за номером NCT03019055. Він фінансувався Медичним коледжем штату Вісконсін і проводився у співпраці з Фондом дитячої лікарні та системи охорони здоров’я, штат Вісконсин.