CAR T-клітинна терапія

застосування

Терапія імунних клітин CAR-T клітинами проводиться індивідуально для кожного пацієнта і застосовується в наступних областях показань:

• Діти, підлітки та молоді люди до 25 років із рефрактерним або рецидивом В-клітинного гострого лімфобластного лейкозу (ALL)
• Дорослі з рецидивом або рефрактерною дифузною великою В-клітинною лімфомою (DLBCL) після двох або більше системних методів лікування
• Дорослі з первинною середостінальною великою В-клітинною лімфомою (PMBCL) після двох або більше системних методів лікування

ефект

Спільною рисою ALL, DLBCL та PMBCL є злоякісне переродження В-лімфоцитів. Таким чином, ціллю терапії CAR-T-клітин є В-клітин-специфічний поверхневий білок CD19, який також експресується усіма відповідними клітинами пухлини.

Після лейкафарезу ген химерного антигенного рецептора (CAR) проти CD19 інтегрується в Т-лімфоцити пацієнта ex vivo за допомогою ретровірусного вектора (ретровірусна трансдукція). Рецептор антигену складається з позаклітинного домену, який дуже специфічно зв'язується з антигеном CD19 як одноцепочечний фрагмент антитіла, а також трансмембранного домену, який закріплює CAR в мембрані Т-клітини, і внутрішньоклітинного домену, що містить один або більше сигнальних доменів .

Після того, як клітини CAR-T розширились in vitro і пацієнт підготувався до виснаження лімфоцитів, клітини можуть бути реінфузійними та зберігатися в організмі місяцями-роками. Клітини все ще здатні ділитися. Тепер генетично модифіковані Т-лімфоцити розпізнають антиген CD19 на В-клітинах за допомогою химерного антигенного рецептора, незалежно від характеристик HLA пацієнта, і ініціюють їх знищення. До пухлинних клітин у крові, кістковому мозку та лімфатичних вузлах можна легко дістатись, хоча до цього часу з явними пухлинами досягнуто незначного успіху.

Диференціація Т-клітин CAR

В даний час існує чотири покоління клітин CAR-T, які мають різні домени сигналів. У той час як перше покоління містить так званий домен синтаксису CD3-зета, що призводить до активації та ініціювання цитотоксичного ефекту, друге покоління містить додатковий домен костимулюючого сигналу (4-1BB), який контролює розповсюдження, поширення та стійкість зміцнені клітини CAR-T. Третє покоління забезпечене безліччю доменів сигналів, які збільшують ефекторну функцію.

Як ВАНТАЖІ або броньовані автомобілі називається четверте покоління, яке є поєднанням другого покоління з додатковими факторами, такими як цитокіни, костимулюючі ліганди або ферменти, що руйнують позаклітинний матрикс.

Крім того, т. Зв Розумні Т-клітини побудовані, що містять ген суїциду або інші механізми контролю для підвищення безпеки терапії. Були також проведені дослідження з біспецифічними Т-клітинами CAR. На додаток до антигену CD19, вони також містять антиген проти CD20 для протидії рецидивам.

Побічні ефекти

Терапія клітинами CAR-T пов'язана з численними побічними ефектами. Найпоширенішими є:

• Синдром вивільнення цитокінів (CRS)
• Інфекції
• Фебрильна нейтропенія та тривалі цитопенії (нейтропенія, тромбоцитопенія, анемія)
• Нейротоксичність у вигляді енцефалопатії, марення, тремору та афазії
• Гіпогаммаглобулінемія

Взаємодія

На сьогоднішній день не проводилось жодних досліджень щодо фармакокінетичних та фармакодинамічних взаємодій Т-клітин CAR. Тому невідомо, який вплив на терапію впливають препарати, які пригнічують або стимулюють функцію Т-клітин.

Оскільки жодних досліджень безпеки живих вакцин не проводили під час або після лікування клітинами CAR-T, вакцинація щонайменше за шість тижнів до хіміотерапії та після лікування не рекомендується.

Протипоказання

При лікуванні клітинами CAR-T слід дотримуватися наступних протипоказань:

• Підвищена чутливість до діючої речовини
• Що стосується кондиціонування, відповідні протипоказання до хіміотерапії для виснаження лімфоцитів

Клітинну терапію CAR-T також слід відкласти за таких обставин:

• Наявні серйозні побічні ефекти (особливо реакції на легені, серце або гіпотонія), включаючи такі, що були у попередній хіміотерапії
• Активні неконтрольовані інфекції
• Активна хвороба трансплантат проти господаря (GVHD)

Альтернативи

Тугоплавкий або рецидивуючий В-клітинний гострий лімфобластний лейкоз (ALL)

Для лікування рецидивуючого гострого лімфобластного лейкозу замість CAR-T-клітинної терапії застосовують такі препарати:

• CD19 антитіло блінатумомаб
• CD22 кон'югат антитіло-лікарський засіб інотузумаб-озагаміцин

Якщо можливо, трансплантація стовбурових клітин повинна дотримуватися цих методів лікування. У разі пізніх рецидивів як варіант лікування все ще доступне повторення індукційної терапії вінкристином та дексаметазоном у поєднанні з антрацикліном.

Рецидивуюча або рефрактерна дифузна велика В-клітинна лімфома (DLBCL) та первинна середостінна велика В-клітинна лімфома (PMBCL)

Для молодих пацієнтів у віці до 60 років може бути проведена алогенна трансплантація як альтернатива терапії Т-клітинами CAR. Похідне антрацендіону піксантрон може застосовуватися у пацієнтів літнього віку

Активні інгредієнти

Схвалені активні інгредієнти для терапії CAR-T-клітинами включають:

• Tisagenlecleucel (Kymriah®)
• Axicabtagen-Ciloleucel (YESCARTA®)

Підказки

Проведення та моніторинг терапії клітинами CAR-T повинні проводити лише медичні спеціалісти, які мають досвід у цій галузі та мають відповідну підготовку.

Підготовка до терапії

Підготовка та затвердження препаратів зазвичай триває три-чотири тижні. Пацієнти готові до виснаження лімфоцитів цитостатиками, такими як циклофосфамід та флударабін, щоб зменшити власні імунні клітини організму та створити сприятливі умови для розширення Т-клітин CAR. Премедикація парацетамолом та антигістамінним препаратом H1, таким як димедрол, може бути проведена за 30 60 хвилин до інфузії для полегшення інфузійних реакцій.

Клітини CAR-T зберігаються при температурі нижче -120 ° C. Після розморожування в стерильних умовах клітини слід настоювати протягом 30 хвилин. Перед інфузією повинні бути принаймні чотири дози антитіла до рецептора IL-6 до тоцилізумабу та аварійне обладнання у разі синдрому вивільнення цитокінів.

Догляд

Пацієнти повинні спостерігатися в клініці щодо наявності серйозних побічних реакцій протягом принаймні 10 днів після інфузії. Вони повинні залишатися біля клініки ще чотири тижні після виходу з лікарні.

Оскільки антиген CD19 міститься у всіх В-лімфоцитах, включаючи здорові, терапія CAR-клітинами призводить до повної втрати В-клітин. Тому після цього необхідно регулярне переливання імуноглобулінів.